MSC-4283D
Target: CD95

Молекула MSC-4283D создана, как  антагонист для CD95. CD95 (также называемый Fas и APO-1) является рецептором смерти, который регулирует гомеостаз тканей через индукцию апоптоза. Во время прогрессирования рака пациенты имеют повышенные уровни CD95. Это способствует росту опухолей за счет реализации не-апоптической (non-apoptotic) активности. Онкогенная активность CD95 опосредуется участием киназ JNK и Jun. CD95 играет важную роль в стимуляции опухолевого роста, ангиогенезе. Ингибирование его активности перспективно в терапии рака и особенно важно для элиминации раковых стволовых клеток (CSC).
- Основная масса опухоли состоит из злокачественных клеток различной степени дифференцировки, но её рост и развитие определяются небольшой по численности, но наивысшей в иерархии популяцией раковых стволовых клеток (CSC – cancer stem cells). 
- CSC (раковые стволовые клетки) обладают чрезвычайной устойчивостью к повреждающим воздействиям лучевой и химиотерапии. Способны к дормантности (состоянию покоя), в котором пребывают несколько десятилетий, после чего активируются и обусловливают скоротечный фатальный рецидив. 
[Stem cells, cancer, and cancer stem cells/ Reya T, Morrison S.J// Nature, 2001 № 414 (6859): 105–11].

CD95 MOLECULE 
CD95 — (Fas/APO), клеточный поверхностный белок, который принадлежит к семейству TNF. 
Исследования последних лет показали, что повышенные уровни CD95 способствует росту опухолей за счет реализации не-апоптотической (non-apoptotic) активности и стимулируют опухолевый ангиогенез (рост новых сосудов опухоли, которые обеспечивают её питательными веществами). 

Повышенная экспрессия CD95 

• CD95 подавляет иммунный ответ в опухолевой среде. 
• Экспрессия CD95 эндотелиальными клетками, снижает способность CD8 клеток инфильтрировать опухоль. 
• CD95 прямой стимулятор роста опухоли и инвазивности. 
• CD95 способствует выживанию и развитию CSC (cancer stem cell, раковых стволовых клеток). 

Молекула MSC-4283D снижает экспрессию CD95

• Зрелый Fas/APO-1 (поверхностный рецептор CD95) содержит внеклеточный домен, богатый цистеином, которые являются «химически привлекательными» для молекул MSC-4283D. Встраиваясь MSC-4283D изменяет конформацию чувствительных ферментов фосфатазы, ингибируя активность киназы JNK. Это приводит к снижению экспрессии CD95 и активации гибели опухолевых клеток по пути  DICE - смерть индуцированная элиминацией CD95R/L (death induced by CD95R/L elimination). 
• Снижение экспрессии CD95 защищает иммунные клетки от апоптоза, вызванного, как опухолью, так и последствиями химио и лучевой терапии. 
• Ингибирование экспрессии CD95 позволяет убивать раковые стволовые клетки (CSC – cancer stem cells) – главные клетки прародительницы всех опухолевых клеток.
  
  Аналоги

  Рецепторы смерти (CD95) являются одной из наиболее привлекательных терапевтических целей при раке. Работа в этом направлении ведется несколькими фармацевтическими корманиями, но их молекулы (antibody RK8, HFE7A, R-125224) обладают выраженным системным токсическим действием. Это служит препятствием для применения в широкой клинической практике. Заявленная предварительная стоимость 87000 долларов.
  [по материалам: J Cell Mol Med. 2008 Dec; 12(6b): 2566–2585. Death receptors as targets for anti-cancer therapy].
  Молекула MSC-4283D обладает уникальными стереохимическими параметрами (наше Ноу Хау) , что позволило преодолеть токсичность.
  MSC-4283D первая безопасная молекула для ингибирования CD95.

  Литература

1. Death induced by CD95 or CD95 ligand elimination. Hadji A, Ceppi P, Murmann AE, Brockway S, Pattanayak A. Cell Rep. 2014 Apr 10;7(1):208-22.
2. CD95 promotes tumour growth. Chen, L., Park, S.M., Tumanov, A., Hau, A., Sawada, K., Feig, C., Turner, J., Fu, Y.X., Romeo, I., Lengyel, E. and Peter, M.E. (2010) Nature, 465, 492-496.
3. CD95 and CD95L promote and protect cancer stem cells. Ceppi, P., Hadji, A., Kohlhapp, F., Hau, A., Murmann, A.E. and Peter, M.E. (2014) Nature Commun. 5:5238.
4. miR-200 regulates induction of apoptosis through CD95 by targeting FAP-1. Schickel, R, Park, S.P., Murmann, A.E. and Peter, M.E., (2010) Mol. Cell. 38, 908-915.
5. DICE: A novel tumor surveillance mechanism - a new therapy for cancer? Peter, M.E. (2014) Cell Cycle, 13, 1373-1378.