Препарат Меркурид — аналог Даратумумаб (Darzalex)

МMC-5133D
Target: CD38

Молекула МMC-5133D non-competitive antagonist (неконкурентный антагонист) молекул CD38. Продуктом активности CD38 является циклическая АДФ-рибоза (cADPR), способствующая мобилизации кальция в цитозоль. Эти позволяет регулировать внутриклеточный Ca2+ — древнею и универсальную сигнальную систему клеток. 
В опухолевых очагах происходит повышенная экспрессия гена CD38, который играют важную роль в дисрегуляции PI3K/Akt сигнального пути. CD38 способствует прогрессирования заболевания и рецидива опухолей, таких как острый миелоидный и хронического лимфолейкоз. Высокая экспрессия CD38 отмечена при раке шейки матки. При хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) CD38 является не только маркером неблагоприятного прогноза, но и ключевым элементом патогенеза ХЛЛ. 
CD38 представляет собой рецептор, который индуцирует пролиферацию и повышает выживаемость клеток ХЛЛ. Контролирует выделение инсулина и развитие диабета.

CD38  MOLECULE 
CD38 — трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 45 кДа. Принимает участие в адгезии и передаче внутриклеточных сигналов. Его уровень положительно коррелирует с высоким содержанием провоспалительных цитокинов. CD38 является маркером активации клеток. Он связан с патогенезом ВИЧ-инфекции, лейкоза, миеломы, солидными опухолями, сахарным диабетом II типа и метаболизмом костной ткани.
Механизм "двойного удара" молекул  МMC-5133D, представлен на рис. ниже:

NAD - Nicotinamide adenine dinucleotide, является ключевым клеточным метаболитом, который участвует в клеточной энергетике. Кроме того, NAD ключевой регулятор сигнальных путей, участвующих в процессах противоопухолевой активности.

Молекула МMC-5133D снижает экспрессию CD38, что приводит с одной стороны, к усилению противоопухолевой активности лимфоцитов.
А с другой, оказывает прямой цитотоксический эффект на опухолевые клетки, которые несут на своей поверхности CD38.
Таким образом, тактика «двойного удара», позволяет более эффективно бороться с опухолью.

Высокий уровень CD38

  • CD38 увеличивается при раке легкого, желудка, молочной железы. 
  • Высокий уровень CD38 ассоциирован с меньшей выживаемостью. 
  • Гиперэкспрессия CD38 увеличивает секретирование хемокинов выживания (survival chemokines), что приводит к прогрессированию заболевания. 
  • Повышенный уровень CD38 это фактор неэффективности иммунной системы в противоопухолевой защите. 

    Молекула МMC-5133D ингибирует CD38
    Молекула МMC-5133D создана, как  non-competitive antagonist CD38, что позволяет снизить патологическую активность рецептора CD38 до физиологической нормы. 
    МMC-5133D ингибирует цитоплазматическую киназу ZAP-70, что снижает гиперэкспрессию CD38. ZAP-70 член семейства Syk тирозинкиназ, участвует в передаче сигнала для последующих путей и связан с ζ-chain комплекса CD3. ZAP-70 (Zeta-chain-associated protein kinase 70) белок, который находится вблизи поверхности мембраны Т-клеток и естественных клеток-киллеров. Он является частью Т-клеточного рецептора, и играет важную роль в передаче сигналов Т-клеток. 
    Молекула МMC-5133D ингибируя киназу ZAP-70, снижает гиперэкспрессию CD38, что
  • Увеличивает эффективность противоопухолевого ответа организма.
  • Привлекает лимфоциты к месту локализации опухоли.
  • Снижает активность опухолевого прогрессирования.

Термин non-competitive antagonist, «неконкурентный антагонизм» используется для описания двух разных феноменов: 
В одном случае, молекула МMC-5133D, как неконкурентный антагонист связывается с ортостерическим участком связывания лигандов на рецепторе (то есть с тем же самым участком рецептора, с которым связывается физиологический агонист).
В другом случае, молекула МMC-5133D связывается с аллостерическим участком связывания лигандов на рецепторе (то есть другим, не тем же самым, с которым связывается физиологический агонист). Связавшийся с аллостерическим сайтом рецептора, молекула МMC-5133D производит аллостерическую модификацию рецептора, чтобы предотвратить конформационные изменения рецептора, необходимые для его активации.

Важно знать! 
Исследователи из Университета Техаса MD Cancer Center MD Anderson идентифицировали CD38, как новый иммунный контрольный белок, который работает путем ингибирования цитотоксической функции CD8 Т-лимфоцитов и тем самым способствует резистентности к ингибированию PD-1/PD-L1 при раке.
Limo Chen, Lauren Averett Byers, Stephen Ullrich. CD38-mediated immunosuppression as a mechanism of tumor cell escape from PD-1/PD-L1 blockade // Article in Cancer Discovery, July 2018

Аналоги
Darzalex (Daratumumab), ДАРЗАЛЕКС (даратумумаб),
isatuximab,
MOR202
Стоимость: 34600 долларов за 1 инфузию, курс терапии от 128000 долларов.
Таблица 1. Схема терапии препаратом Дарзалекс

Режим введения

Недели

Цена

Еженедельно

Недели 1-8

2 месяца (8 недель)
896 000 грн или 34 500 дол

Каждые 2 недели

Недели 9-24

5,5 месяцев (24 недели)
1 792 000 грн или 69000 долларов

Каждые 4 недели

Неделя 25 и далее

до прогрессирования заболевания

Цена терапии 1 год 
3 328 000 грн или 128000 дол

МMC-5133D По персональным назначениям Цена терапии 2 месяца
78000 грн или 3000 дол

Цена терапии 1 год
468000 грн или 18000 дол

Литература 
1. CD38 is highly expressed and affects the PI3K/Akt signaling pathway in cervical cancer. Liao S, Xiao S, Zhu G, Zheng D, Zhou Y1. Oncol Rep. 2014 Dec; 32(6):2703-9. 
2. MicroRNA-708 regulates CD38 expression through signaling pathways JNK MAP kinase and PTEN/AKT in human airway smooth muscle cells. Dileepan M, Jude JA, Rao SP, Walseth TF, Panettieri RA, Subramanian S. Respir Res. 2014 Aug 31;15:107.
3. The enzymatic activities of CD38 enhance CLL growth and trafficking: implications for therapeutic targeting. Vaisitti T, Audrito V, Serra S, Buonincontri R. Leukemia. 2015 Feb;29(2):356-68.
4. In-tandem insight from basic science combined with clinical research: CD38 as both marker and key component of the pathogenetic network underlying chronic lymphocytic leukemia. Silvia Deaglio, Tiziana Vaisitti, Semra Aydin, Enza Ferrero and Fabio Malavasi. Blood 2006 108:1135-114

 

Наши специалисты компетентно ответят на ваши вопросы
Задать вопрос
Вверх

Для просмотра сайта, обновите версию вашего браузера!