Для врачей

ОПИСАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФЕКТИВНОСТИ МЕРКУРИДА

На Украине зарегистрирован новый лекарственный препарат «Меркурид».
После доклинических и клинических исследований проведенных в соответствии с требованиями и стандартами международных клинических исследований лекарственных средств «Качественная Клиническая Практика — Good Clinical Practice/GCP». Принято решение о государственной регистрации лекарственного препарата «Меркурид», приказ МОЗ Украины 19.03.2007 года за №127, регистрационное свидетельство № UA/6098/01/01.
При проведении клинических исследований, пациенты были рандомизированы на основную и контрольную группу. Сформированные группы явились репрезентативными и сопоставимыми по клиническим, функциональным критериям, качеству жизни, приверженности к лечению. В качестве модели инфекционно-воспалительного заболевания, фармцентром предложен хронический простатит, что предоставило возможность изучать не только противовоспалительную, дезинтоксикационную и иммуномодулирующую активность препарата «Меркурид», но и оценить его влияние на локальную продукцию иммунокомпетентными клетками слизистых оболочек — секреторного иммуноглобулина А (sIgA) и опухольнекротизирующего фактора (ОНФ).
Для оценки эффективности лечения использовались международные стандартизированные анкеты:
1. Анкета NIH-CPSI, 1999 (США).
2. Анкета IPSS (США).
3, Регистрация влияния лечения на качество жизни (анкета Qo«).
4. Объективный осмотр пациента (ЧСС, АД измерение температуры тела).
5. Пальцевое ректальное исследование предстательной железы.
6. УЗИ внутренних органов.
7. Определение S-IgA, ОНФ .
8. Общий анализ крови.
9. Общий анализ мочи.
10. Биохимическое исследование крови.
11. Длительность периода безрецедивного течения.

ПРОВЕДЕННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЫЯВИЛО:
1. Применение препарата «Меркурид», вызывает достоверное улучшение субъективных (боль, дизурия, качество жизни) и объективных (содержание лейкоцитов, нормализация выработки S-IgA и ОНФ) показателей у пациентов.
2. Проведенное исследование свидетельствует об эффективности (терапевтическая эффективность — 74%) применения препарата «Меркурид» по сравнению с плацебо (терапевтическая эффективность — 40%), в лечении пациентов.
3. Препарат «Меркурид» хорошо переносился больными. Побочные эффекты и негативные проявления при применении препарата в лечении больных зарегистрированы не были.
Таким образом, проведенные исследования, не только подтвердили противовоспалительные, дезинтоксикационные, иммуномодулирующие свойства «Меркурида», но и впервые выявили способность препарата, нормализовать локальную продукцию иммунокомпетентными клетками — секреторного иммуноглобулина А (S-IgA) и цитокина, опухольнекротизирующего фактора альфа (ОНФ).
Цитокины — белковые регуляторные вещества, продуцируемые активированными клетками иммунной системы, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку, а также различные функции клеток крови, иммунной системы при воспалении, стрессе, повреждении, опухолеобразовании.
Одни и те же цитокины могут выполнять различные функции, т.е. цитокины обладают исключительной широтой действия и многочисленными мишенями.
Биологические эффекты цитокинов реализуются через рецепторы на поверхности мембран клеток, связывание с которыми приводит к изменению активности клетки-мишени.

РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ ОНФ

Опухольнекротизирующий фактор (ОНФ) — цитокин, который продуцируется прежде всего моноцитами-макрофагами, назван за способность осуществлять цитотоксический эффект на определенные опухолевые клетки. Обладает плейотропным, иммунорегуляторным и провоспалительным эффектом. Продуцируется также Т-лимфоцитами.
(Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — Киев, 2006. 481 с., стр.472).
Рецепторы к ОНФ имеют все ядерные клетки человеческого организма, что определяет способность этого цитокина участвовать в самых различных процессах.

Клетки-продуценты ОНФ
ОНФ является продуктом моноцитов/макрофагов, эндотелиальных, тучных, миелоидных, ЛАК-клеток, клеток нейроглии, в особых случаях — активированных Т-лимфоцитов, а также некоторых локальных клеток в очаге воспаления, например синовиальных клеток суставов.

Клетки-мишени ОНФ
На ОНФ реагируют моноциты/макрофаги, Т-, В- и NK-клетки, кроветворные, тучные, хрящевые, костные клетки. Особенность ОНФ состоит в их действии на трансформированные (опухолевые клетки). Обладая способностью индуцировать апоптоз, ОНФ вызывает генерацию в клеточной мембране активных форм кислорода, супероксидрадикалов, а также окиси азота. ОНФ участвует в реализации цитотоксического действия NK- и ЛАК-клеток. ОНФ способен лизировать не только опухолевые но и инфицированные вирусом или инвазированные паразитами клетки.

Воспаление
ОНФ участвует в реализации многих местных и системных проявлений воспалительных реакций. Он влияет на эндотелий, усиливая экспрессию на нем молекул адгезии, макрофагов, нейтрофилов, усиливает ангиогенез и секрецию простагландинов, оказывает хемотаксическое действие на различные клетки, вызывает лихорадку и обуславливает синтез белков острой фазы воспаления. В низких концентрациях ОНФ увеличивает синтез адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, что позволяет нейтрофилам прикрепляться к стенке сосудов в местах воспаления, что приводит к благополучному разрешению воспалительного процесса.

Влияние на иммунную систему
ОНФ участвует в развитии иммунного ответа в качестве кофактора ростовых цитокинов обуславливающих пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, способствует активации ЕК-клеток и макрофагов, усиливает продукцию ИЛ-1, ИЛ-6 и экспрессию молекул ГКГС класса I. Совместно с гамма-интерфероном усиливает экспрессию молекул ГКГ класса II на макрофагах. Активирует респираторный взрыв в нейтрофилах, что приводит к усилению киллинговой потенции фагоцитирующих клеток. Кроме того, ОНФ усиливает синтез лимфокинов хелперными Т-лимфоцитами и стимулирует рост В-клеток, что в конечном итоге приводит к активации всей иммунной системы организма.

ИММУНОЛОГИЯ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

При выборе стратегии лечения следует учитывать тот факт, что становление защитных механизмов слизистых оболочек организма человека происходило в течение миллионов лет и их нормальное функционирование зависит от поддержания тонкого баланса в экосистеме микрофлора — макроорганизм. Стимулирование собственных защитных сил организма, созвучное основным парадигмам биологической медицины, позволяет добиваться терапевтических целей, не разрушая в тоже время сложных и совершенных механизмов защиты, созданных самой природой.
Учитывая тот факт, что механизмы врожденного неспецифического иммунитета предшествуют включению механизмов специфического адаптивного иммунитета, приобретает важность определение функционального состояние как клеток моноцитарно-макрофагального ряда, так и концентрации секреторного иммуноглобулина А (S-IgA), как одного из показателей состояния иммунной системы слизистых оболочек.
Именно мукозальному эпителию отводится роль координатора реакций неспецифического и специфического иммунитета в инициации и стабилизации воспалительных процессов, которые занимают главное место в патологиях респираторного, интерстициального и урогенитального трактов.
Согласно концепции местного иммунитета, слизистые оболочки и кожа как покровы, обращенные во внешнюю среду, защищают внутреннюю среду организма и сохраняют постоянство внутренней среды путем тесного взаимодействия эволюционно выработанного комплекса неспецифических и специфических механизмов защиты
Роль слизистых оболочек.
Общая площадь слизистых оболочек в организме человека превышает 400м2, а площадь слизистой оболочки только тонкого кишечника составляет 100м2, иными словами в 60 раз больше площади поверхности кожи. Таким образом, вероятность контакта организма с экзогенными антигенами в области ЖКТ значительно выше, чем на коже.
Слизистые оболочки представляют собой единую систему, которая взаимосвязано функционирует в условиях нормы и патологии.
Слизистые оболочки выполняют ряд жизненно необходимых функций — барьерную, обменную, синтетическую, дезинтоксикационную, иммуномодулирующую, а также препятствуют развитию патогенной флоры.

Иммунорегуляция в системе слизистых
Иммунный ответ в лимфоидной ткани, связанной со слизистыми оболочками, своеобразен. Это обусловлено особенностями клеточного состава и организации этого отдела иммунной системы. В слизистых оболочках пищеварительного, дыхательного и урогенитальных трактов закономерности антителообразования аналогичны.
Концепция общего иммунитета слизистых оболочек была сформулирована в конце 70-х годов прошлого века Биененстоком с соавт. Основанием для этого послужила наблюдение, что контакт лимфоцитов с антигеном в слизистой оболочке кишечника, благодаря способности лимфоцитов к миграции, обеспечивает общую иммунную защиту организма, которая реализуется в слизистых оболочках других органов (например, в дыхательных путях, мочеполовой системе). Основной функцией лимфоидных образований слизистых оболочек является выработка антител — иммуноглобулинов А (IgA), которые попадают в состав секретов, и там, в виде секреторной формы IgA (sIgA), оказывает защитное действие. Эта защита включает опсонизацию и агглютинацию микроорганизмов, бактериостатическое действие, предупреждение адгезии микроорганизмов к эпителию и тем самым проникновения их вглубь слизистых оболочек, а также нейтрализацию бактериальных токсинов.

Описание и значение секреторного IgA.
* Секреторный IgA отличается от сывороточного IgA, наличием дополнительного секреторного компонента (S), синтезирующегося эпителиальными клетками слизистых оболочек и присоединяющегося к молекуле IgA в момент прохождения через эпителиальные клетки. S-компонент повышает устойчивость молекулы иммуноглобулина к действию протеолитических ферментов.

* Секреторный IgA остается на слизистых оболочках, где нейтрализует бактериальные токсины, локализует вирусы, а также стимулирует фагоцитоз, обеспечивая тем самым местную резистентность к инфекции.

* Секреторный IgA преобладает в слюне, слезах, секретах желудка и кишок (особенно тонком), желчи, во влагалищном секрете и в амниотической жидкости, в содержимом легких, бронхов, мочеполовых путей.

* Секреторный IgA усиливает антибактериальную активность фагоцитов, лимфоцитов в иммунной системе слизистых и в периферических лимфоидных органах в реакции антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ). Блокирует адгезию к эпителиальным клеткам бактериальных микроорганизмов.
(Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — Киев, 2006. 481 с., стр.62, 85).

* Экспрессия секреторных IgA усиливается под действием провоспалительных цитокинов (особенно ОНФ) и направление миграции обусловлено не участком слизистых оболочек, откуда первоначально мигрировали В-клетки, а зоной воспаления, которая, как правило, является местом проникновения антигена, вызвавшего иммунный ответ.

* Секреторный иммуноглобулин, происходящий из одного отдела кишечника, может реализовывать свои эффекторные функции в других его отделах. А также в слизистых оболочках других органов. В связи с этим говорят о «солидарности» слизистых оболочек.
(Ярилин А.А., Основы иммунологии. М., «Медицина», 1999 — С 334, 335)

* Если иммунный ответ развивается в слизистой ЖКТ, Т-клетки могут перемещаться в другие слизистые, например легких или носовой полости, обеспечивая защиту организма на системном уровне
(McCluskie M.J., Davis H.«. Mucosal immunization with DNA vaccines. Microbes Infect., 199l, 1: 685-698.
van Ginkel F.W., Nguyen H.H., McGhee J.R. Vaccines for mucosal immunity to combat emerging infectious diseases. Emerg. Infect. Dis., 2000, 6: 123-132).

* Важное значение имеет взаимодействие между ответом слизистой оболочки и иммунным ответом в масштабах всего организма. Показано, что системное стимулирование иммунной системы (например, путем инъекции или через дыхательные пути) приводит к выработке антител в организме, но может не вызывать ответа слизистых. С другой стороны, стимуляция иммунного ответа слизистых может приводить к мобилизации иммунных клеток как в слизистой, так и в масштабах всего организма.
(McCluskie M.J., Davis H.«. Mucosal immunization with DNA vaccines. Microbes Infect., 199l, 1: 685-698).

Секреторный IgA действует как первая линия иммунной защиты слизистых, нейтрализующая патогены. Исследования показали, что присутствие секреторного IgA коррелирует с устойчивостью к инфицированию различными патогенами бактериальной, вирусной и грибковой природы.

ВЫВОД
Проведенные исследования, не только подтвердили противовоспалительные, дезинтоксикационные, иммуномодулирующие свойства «Меркурида», но и впервые выявили способность препарата, нормализовать локальную продукцию иммунокомпетентными клетками — секреторного иммуноглобулина А (S-IgA) и цитокина, опухольнекротизирующего фактора альфа (ОНФ), роль и значение которых подробно рассмотрена выше.
На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что меркурид показан для лечения широкого спектра заболеваний сопровождающихся вовлечением слизистых оболочек в воспалительный процесс, таких как заболевания:
1. Мочеполовой системы (простатит, пиелонефрит, аднексит, цистит, кольпит, эндоцервицит).
2. ЛОР-органов и органов дыхания (ангины, ларингиты, фарингиты, бронхиты, пневмонии, синуситы).
3. Желудочно-кишечного тракта (гастрит, энтероколит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, полипы желудка, толстого кишечника).
4. Эндокринной системы (тиреоидиты).
5. Опорно-двигательного аппарата (артрит, ревматизм).
6. Лимфадениты.
7. Патогенетически оправдано применение меркурида в комплексной терапии пациентов с онкопатологией после химио, лучевой и ХТ с целью нормализации уровня выработки ФНО, устранения явлений вторичного иммунодефицита вызванного как опухолью, так и последствиями специального лечения.
8. В комплексной терапии вирусного гепатита «В» и «С», цитомегаловирусной, герпетической инфекции, ВИЧ-инфекции, благодаря способности меркурида влиять на выработку S-IgA, который локализует и блокирует вирусные частицы. В некоторых случаях, у лиц преклонного возраста, или у пациентов при наличии тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, является единственным препаратом выбора.

Отдавая предпочтение меркуриду при выборе стратегии лечения, вы обеспечиваете стимулирование собственных защитных сил организма, становление которых происходило в течение миллионов лет. Прием меркурида позволяет добиться терапевтических целей, не разрушая в тоже время совершенных механизмов защиты, созданных самой природой.