Меркурид при лечении гепатита

ГЕПАТИТ

Фармакологические свойства.
Фармакологический эффект обусловлен противовоспалительными, иммуномодулирующими, дезинтоксикационными, противовирусными, антиоксидантными свойствами.
Противовирусные свойства меркурида, связаны со способностью препарата индуцировать выработку собственного интерферона, который подавляет репликацию вирусов. Регулирует выработку иммунокомпетентными клетками цитокинов, принимающих участие в противовирусной защите организма. Препарат Меркурид влияя на выработку ИЛ-12, способствует развитию Th1-зависимого цитотоксического ответа со стороны организма, играющего защитную роль при вирусных патологиях.
Иммуномодулирующий эффект связан со способностью препарата восстанавливать Т-клеточное звено иммунитета, нормализовать уровни субпопуляций СD3+, СD4+, а также количество СD16+ (естественных киллеров), CD8+ (Т-лимфоцитов), что повышает защитные силы и устраняет явления вторичного иммунодефицита. Противовоспалительные свойства, обусловлены способностью меркурида нормализовать выработку провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО.
Оказывает гепатопротективное действие, предотвращает гибель гепатоцитов, способствует процессам регенерации гепатоцитов.
Препарат активирует антиоксидантную систему организма, предупреждая дезорганизацию клеточных мембран и обрывая цепные реакции перекисного окисления липидов.
Меркурид снижает побочные эффекты противовирусной терапии и улучшает её переносимость, потенцируя её лечебный эффект.

Показания для применения.
В комплексной терапии для профилактики и лечения хронических и острых вирусных заболеваний — ОРВИ (гриппа), хронических гепатитов различной этиологии, герпетической инфекции, цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна-Барра (инфекционного мононуклеоза), кори, краснухи.

Роль иммунитета при гепатите
В свете последних исследований эрадикация (удаление) вируса из организма любыми известными способами, в частности при терапии интерферонами, представляется практически невозможной. (Estebahn J.«., Genesca J., Alter H.J, 2003).

Известно, что эффективность противовирусного иммунитета связывается, в первую очередь, с активностью клеточного звена иммунитета, которое регулируется преимущественно Т-хелперами первого типа путем продукции соответствующих цитокинов (цитокины  — белковые молекулы, которые продуцируются различными клетками организма и влияют на активность иммунологических реакций).
(Дранник Г.Н., Клиническая иммунология и аллергология, 2006).

Центральную роль в элиминации вируса играет Т-клеточное звено иммунитета. Основными молекулами, координирующими действие иммунных клеток, являются цитокины, которые определяют эффективность иммунного ответа и течение воспалительного процесса в печени. (Маммаев С.Н., 2001).

Известно, что функциональное состояние иммунной системы организма играет большую роль в развитии инфекционного процесса, который в свою очередь действует угнетающе на иммунную систему организма, нарушая регуляцию иммунных реакций.
(Орреnheim J., Feldmen M. (Eds) Cytokine Reference. — «ondon: Academic Press, 2000)

Препараты для терапии гепатита.
В клинической практике наиболее эффективными при ХГС считаются препараты a-интерферона (a-ИФН), дающие до 20% случаев стойкой ремиссии (Ключарева А.А., 2000), но при этом интерферонотерапия, как разновидность иммунотерапии должна базироваться на адекватной оценке иммунного статуса.

В чем заключается неэффективность терапии интерферонами?
Исследование роли иммунной системы в процессе терапии a-ИФН имеет особое значение, так как показано, что неэффективность интерферонотерапии зачастую связана с иммунными нарушениями у больных ХГС (Никитин И.Г. и др., 1999; Макашова В.В. и др., 2002). В настоящее время, учитывая сложность, дороговизну, побочные эффекты и недостаточную результативность интерферонотерапии, остается актуальным поиск новых подходов к лечению ХГС. Использование иммуномодулирующей терапии, в комплексном лечении больных ХГС имеет большой научный и практический интерес (Цыркунов В.М. и др., 2002).

По данным научных исследований, интерферонотерапия у больных ХГС приводит к снижению количества лимфоцитов с рецепторами CD3, CD4, CD8, CD16, а также дисбалансу цитокиновой регуляции с повышением уровней цитокинов ИЛ-1b, ФНО-a, ИЛ-4 и ИЛ-2. У 40% больных ХГС на фоне лечения препаратами интерферона возникает вторичная недостаточность клеточного звена иммунитета, причем вероятность ее развития возрастает при увеличении длительности интерферонотерапии и дозы полученного a-ИФН. У больных ХГС, получающих интерферонотерапию, частота выявления антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе (антитела к структурам щитовидной железы, как маркерам аутоиммунизации) выше по сравнению с больными, получающими базисную терапию.
(Мицура В.М., Вершинин П.Ю., Воропаев Е.В., Жаворонок С.В. Обнаружение антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе у больных хроническим гепатитом С на фоне интерферонотерапии // Проблемы инфекции в клинической медицине, 2002).

Как собственные иммунные клетки под воздействием вируса и интерферонотерапии поражают печень?
Под действием интерферонотерапии начинается гиперпродукция провоспалительных цитокинов и при этом мишенью "цитокиновой атаки" служат преимущественно гепатоциты, которые также экспрессируют провоспалительные цитокины Лимфоциты и циркулирующие макрофаги "прилипают" к синусоидальному эпителию и могут проникать в паренхиматозное пространство. Они дополнительно высвобождают провоспалительные цитокины и обладающие повреждающим действием химические радикалы, вызывая локальное скопление потенциальных патогенов. Таким образом, воспаление паренхимы печени является результатом цитокин-опосредуемой активации синусоидальных клеток, экспрессии ими адгезионных молекул, дальнейшего локального высвобождения провоспалительных цитокинов и мобилизации циркулирующих лейкоцитов.
(Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы.- СПб.:Наука, 2000. -231 с.)

Неэффективность интерферонотерапия связана с "неправильным ответом" иммунной системы.
Отсутствие вирусологического ответа на терапию препаратами a-ИФН ассоциируется с преобладанием функции Т-хелперов 2 типа над Т-хелперами 1 типа, что проявляется повышением цитокина ИЛ-4, снижением содержания Т-лимфоцитов, а также активацией гуморального иммунитета с повышением количества В-лимфоцитов и продукции ими специфических антител.

Избыточное содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b и ФНО-a) у больных ХГС и его усугубление под действием a-ИФН отражает повышенную активацию макрофагов и способствует поддержанию воспалительного процесса в печени больных ХГС.
ФНО-a — многофункциональный цитокин с выраженной плейотропностью, играет ключевую роль в развитии местных и общих, системных патологических процессов. Доказана его роль в регуляции интенсивности воспаления, иммунного ответа, активации Т- и В-лимфоцитов, естественных клеток-киллеров, а также в осуществлении гепатотоксических эффектов, в том числе путем активации апоптоза.
(Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов// Цитокины и воспаление.- 2002)
(Сек Ок Сун, Шапиро И.Я. Цитокиновый статус при различных вариантах течения цирроза печени. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.  — 2002. — ХХII том. — 28с, Т.1.- № 1.- С. 5-8).

Терапия препаратами a-ИФН способствует усугублению имеющегося дисбаланса клеточного иммунитета и цитокиновой регуляции. Данные нарушения способствуют персистенции вируса и прогрессированию заболевания, а также неэффективности интерферонотерапии. Это требует динамического наблюдения за иммунным статусом больных ХГС перед назначением препаратов ИФН и в процессе терапии.
(Estebahn J.«., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention. //Progress in «iver Disease.  — 1996. — Chapter 12. — P. 253-282.)

Иммунные дисфункции при хроническом гепатите С
1. Уменьшение количества СD4, CD8, CD16-позитивных лимфоцитов в периферической крови
2. Субпопуляционный дисбаланс Т-лимфоцитов хелперов (увеличение Т-хелперов 2 на фоне снижения Т-хелперов 1)
3.Дисбаланс цитокиновой регуляции:
 — повышение провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b, ФНО-a)
 — значительное снижение ИЛ-2
 — снижение ИФН-гамма
 — повышение ИЛ-4
4. Повышение уровня перекисного окисления липидов мембран мононуклеаров периферической крови и гепатоцитов
Подобное течение вирусной патологии считается классическим проявлением инфекционного синдрома и, соответственно, при нем необходимо проводить адекватную иммунотерапию.
(Орреnheim J., Feldmen M. (Eds) Cytokine Reference. — «ondon: Academic Press, 2000)

Исходя из полученных данных, можно предположить, что лекарственные препараты, способные устранять иммунные нарушения, снижать продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами, а также активировать Т-хелперы 1типа, могут повысить эффективность терапии препаратами ИФН-а.
(Ярилин А.А. Основы иммунологии М.: Медицина,1999 — 608 с.).

Проще или перевод для рядовых читателей
Учеными доказана важность адекватной работы иммунной системы при гепатитах. Если она сильна, полноценна, то это многократно повышает шансы больного при борьбе с вирусом. Наиболее эффективным при лечении гепатита считается прием препаратов интерферона, наиболее часто упоминается Пегасис+Рибавирин. По сути это разновидность иммунотерапии, но вы практически нигде не найдете указания на то, что необходимо проводить иммунологическое обследование до, во время и после лечения. Эффект при данной терапии достигает 15-20%. Мало, учитывая стоимость и побочные эффекты при этом лечении.
Современная медицинская наука установила, что эффективность интерферонотерапии зависит от "правильного переключения направления иммунологической защиты" и увеличению количества клеток иммунитета, к уничтожению которых прикладывает руку не только сам вирус, но и препараты интерферона. Также грозным осложнением является способность препаратов интерферона активизировать выработку слишком большого числа белковых молекул (цитокинов), которые начинают атаковать и разрушать собственные клетки печени, щитовидной железы ошибочно принимая их за чужеродные.

Что делать в этой ситуации?
Исследования показали, что прием Меркурида, на фоне лечения препаратами интерферона, способствует увеличению числа и активности иммунных клеток, а также способствует нормализации выработки белковых молекул (цитокинов), которые вместо того, чтобы поражать клетки собственной печени, начинают выполнять свое предназначение — убивать вирусы и снижать активность воспалительного процесса.

Следовательно, прием Меркурида:
1. Уменьшает побочные эффекты от интерферонотерапии.
2. Повышает способность организма уничтожать вирус самостоятельно.
3. Снижает количество вирусов гепатита в крови.
4. Увеличивает эффективность интерферонотерапии.
5. Понижает риск развития рака или цирроза печени.

История болезни. Больной Ж., 35 лет. Диагноз: вирусный гепатит С, средней степени активности. Заболевание установлено областной лабораторией СЭС.

аНВ cor IgG — обнаружен.

аHCV — обнаружен, ОПс=1,232 при cut off=0,227.

аHCV IgM — обнаружен, ОПс=2,255 при cut off=0,346.

Обратился с жалобами на быструю утомляемость, слабость, тяжесть в правом подреберье, тошноту. Прошел два курса Меркурида: восстановилась работоспособность, слабости не ощущает, тошнота, боли в области печени не беспокоят. Динамика биохимических анализов.

Для диагностики заболеваний печени используются специальные анализы крови, которые называются печеночными пробами. При этом определяют уровень билирубина в крови (билирубин, образуется при распаде гемоглобина в печени, где связывается с глюкуронатом и выводится с желчью). Устанавливают уровень содержания некоторых ферментов в крови, которые в норме вырабатываются клетками печени, а при повреждении этих клеток попадают в кровь. При вирусном поражение печени, как правило, повышается содержание ферментов АсТ и АлТ, так называемых трансаминаз. Из предоставленных анализов видно, что все эти показатели до приема Меркурида изменены и в процессе лечения приходят в норму.

Также проведены иммунобиохимические анализы.

До лечения: Исходные показатели белкового Red/ox потенциала в норме. Увеличено количество —SH и —SS групп. Значительно снижена цитотоксическая активность ЕК (естественных киллеров). Имеются атипичные сывороточные белки на флараксин. Все эти показатели характеризуют напряженную работу иммунной системы находящейся на грани истощения функциональных возможностей.

После лечения: Показатели белкового Red/ox потенциала повышаются, но находятся в пределах физиологической нормы. Здесь мы имеем дело с ситуацией, когда исходный уровень тиоловых групп повышен (562 мкмоль/л), в результате лечения произошло понижение до (550 мкмоль/л), с уменьшением количества дисульфидных групп. Произошло восстановление свойств биологически активных веществ. Повысилась цитотоксическая активность ЕК (естественных киллеров). Отсутствуют атипичные сывороточные белки на флараксин. Иммунологический фон благоприятный, больной продолжает лечение.

Лечился 8 месяцев (4 курса Меркуридотерапии), повторно сдал маркеры на гепатит в областной СЭС.

аНВ cor IgG — не обнаружен.

аHCV — не обнаружен, ОПс=0,106 при cut off=0,231.

аHCV IgM — не обнаружен, ОПс=0,112 при cut off=0,352.

Как видно, обнаруживаются антитела в незначительном количестве, ниже чувствительности данного метода, что свидетельствует об отсутствии активности вирусного процесса.

История болезни.

Больная К., 21 год. Вирусный гепатит С, активная фаза с трансформацией в цирроз печени.

HCV — вирусный гепатит С (РНК) — ПЦР — обнаружен;

аHCV — обнаружен, ОПс=2,6

аHCV IgM — отриц.,

Гистология: в биоптате печени морфологическая картина хронического вирусного гепатита с индексом гистологической активности по Кноделю 4 балла и первой степенью фиброза (по V.Desmet). Селезенка площадью 140 см? при норме 60 см?. Объективно: кожные покровы бледные, периферические лимфоузлы не пальпируются, дыхание везикулярное, живот увеличен в объеме за счет наличия жидкости в брюшной полости, печень +3см за счет левой доли, селезенка выступает из-под края реберной дуги на 7см, плотно-эластичная, безболезненная. Жалобы на сильную слабость, отсутствие аппетита, тошноту и иногда рвоту, головную боль.

Один из сложных случаев, когда состояние больной может быстро ухудшиться из-за быстрого прогрессирования заболевания (склонность к кровотечениям, асцит в связи со снижением синтеза альбуминов, нарастающая печеночная недостаточность, симптомы энцефалопатии). Больной было предложено лечение в Германии, России (Москве), но родственники отказались из-за высокой стоимости (36 000 евро).

Как видно из предоставленных анализов уходят проявления гиперспленизма (гиперспленизм — усиление деятельности селезенки, в частности повышение активности ретикулоэндотелиальной системы селезенки, которая тормозит костномозговое кроветворение и как следствие лейкопения, анемия, тромбоцитопения). Восстановилось количество и качество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Биохимические анализы не описываем, так как билирубин, тимол, общий белок, креатинин, мочевина, ЩФ, ГГТ в пределах нормы (изменены только трансаминазы, см. выше).

Сданы иммунологические анализы.

До лечения: Исходные показатели белкового Red/ox потенциала в норме. Количество —SH и —SS групп выше нормы. Цитотоксическая активность ЕК (естественных киллеров) снижена. Умеренное ингибирование на Меркурид.

После лечения: Показатели белкового Red/ox потенциала увеличиваются (активация функциональных свойств ферментов, гормонов, антител). Уменьшение количества —SH и —SS групп до нормы. Повысилась цитотоксическая активность ЕК (естественных киллеров), защитные силы организма эффективно противодействуют вирусной инфекции. Отсутствуют атипичные сывороточные белки на флараксин. Меркурид способствует активному элиминированию вируса из организма. Иммунологический фон благоприятный, продолжает лечение.

Другой важный вывод состоит в том, что Меркурид способен благотворно влиять на систему костномозгового кроветворения, а также снижать токсическое и угнетающее действие вирусной инфекции на иммунную систему.

История болезни. Больной К., 44 года. Считает себя больным с 1996 года, когда был обнаружен токсоплазмоз, затем сдал анализы на гепатит.

аHCV IgG — обнаружен, ОПс=2,8 при cut off=0,209.

аHCV IgM — не обнаружен.

РНК вируса гепатита С обнаружен.

При обращении жалобы выраженную слабость, сонливость, снижение памяти, иногда боль в правом подреберье. Общий анализ крови, почечные и печеночные пробы в пределах нормы. Рекомендовано сдать иммуно-биохимические анализы.

До лечения: Исходные показатели белкового Red/ox потенциала в норме. Количество —SH и —SS групп выше нормы. Цитотоксическая активность ЕК (естественных киллеров) снижена. Выраженное ингибирование на Меркурид, указывает на хорошую рецепторную связываемость белков крови пациента с Меркуридом.

После лечения: Показатели белкового Red/ox потенциала увеличиваются, за счет снижения нереакционноспособных —SS групп и нормализации количества —SH групп (повышение свойств ферментов, гормонов, антител). Повысилась цитотоксическая активность ЕК (естественных киллеров), защитные силы организма эффективно противодействуют вирусной инфекции. Отсутствуют атипичные сывороточные белки на флараксин. Количество активных Т-лимфоцитов выросло до 90%, что указывает на активизацию защитных механизмов организма и активное противодействие вирусной инфекции.

Объективно: печень не увеличена, эластичная, безболезненная, самочувствие удовлетворительное, АД 120/70, ЧСС 75 уд./мин., тоны сердца ясные, дыхание в легких везикулярное, живот мягкий б/б, функция тазовых органов не нарушена. Со слов больной меньше устает и лучше восстанавливается после физической нагрузки. Отмечает улучшение умственных способностей и памяти. Получил три курса лечения. Сдал повторно анализы в лаборатории СЭС.

аHCV IgG — не обнаружен.

аHCV IgM — не обнаружен.

РНК вируса гепатита С — не обнаружен.

Данного пациента можно считать практически здоровым.

История болезни. Больная Щ., 41 год. Обратилась с диагнозом гепатит С, хронический холецистопанкреатит в стадии обострения, хр. колит, дисбактериоз кишечника, хр. аднексит. Жалобы на пекущие боли в правом подреберье, слабость, сонливость, вздутие живота, отрыжка воздухом, изжога. При осмотре: общее состояние ближе к удовлетворительному. Кожные покровы чистые, нормальной окраски. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Тоны сердца чуть приглушены. Печень у края реберной дуги, болезненная при пальпации. Склонность к запорам. Диагноз установлен при обследовании на вирусные маркеры.

НВs Ag — не обнаружен.

аHCV — обнаружен, ОПс=3,0 при cut off=0,2.

Проведены иммунологические исследования:

До лечения: Исходные показатели белкового Red/ox потенциала ниже нормы за счет повышенного количества —SS групп. Цитотоксическая активность ЕК (естественных киллеров) снижена. Функциональная активность клеточного звена иммунной системы снижена (68% при норме не менее 70%).

После лечения: Показатель белкового Red/ox потенциала увеличился. Снижение количества —SS групп и нормализации количества —SH групп. Повысилась цитотоксическая активность ЕК (естественных киллеров), защитные силы организма эффективно противодействуют вирусной инфекции. Отсутствуют атипичные сывороточные белки на флараксин. Количество активных Т-лимфоцитов выросло до 78%, что указывает на активизацию функциональной активности клеточного звена иммунной системы.

Объективно: печень у края реберной дуги, безболезненная, самочувствие удовлетворительное, АД 120/800, ЧСС 72 уд./мин., тоны сердца ясные, живот мягкий б/б, функция тазовых органов не нарушена. Слабости нет, боли в области печени не беспокоят, отмечает восстановление психоэмоционального состояния (меньше раздражается), кишечник работает нормально, запоров нет. Анализы в лаборатории СЭС не обнаружили вируса гепатита С.