Исследование влияния лекарственного препарата «Меркурид» на заболеваемость ОРВИ

Актуальность проблемы
Учитывая социально экономическую значимость и последствия, к которым приводят массовые заболевания острыми респираторными инфекциями, особенно эпидемии гриппа, разработка, изучение и внедрение в клиническую практику новых средств против этих заболеваний продолжает оставаться актуальной проблемой.
В настоящее время не существует вакцинных препаратов против актуальных возбудителей острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) (за исключением гриппозных вакцин), что способствует поддержанию заболеваемости на высоком уровне. В связи с этим закономерно акцентировать внимание на апробации и применение новых средств неспецифической профилактики ОРВИ. Одним из путей решения указанной проблемы является поиск препаратов, сочетающих противовирусную активность с иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами. Неспецифическая профилактика показана людям с клиническими признаками сниженной резистентности организма: частыми респираторными заболеваниями с затяжным или осложненным течением; наличием хронических очагов инфекций; тяжелыми хроническими соматическими заболеваниями.

Цель исследования
Исследование эффективности переносимости лекарственного препарата Меркурид было проведено в периоды эпидемического подъема 2008—2011 гг. с соблюдением требований доказательной медицины.
Дизайн исследования — рандомизированное двойное слепое с плацебо контролем. В исследовании приняли участие 212 человек — 112 человек в исследовательской (средний возраст 50,3±12,4), из них мужчин — 52, женщин — 60. В контрольной группе 100 человек (51,6±10,7), из них мужчин — 47, женщин — 53, не вакцинированных против гриппа. Критериями отбора в исследовательскую группу являлось наличие симптомов острого респираторного заболевания в течение последних 1—2 дней у испытуемых, а также наличие этих симптомов у одного или более из членов семьи или постоянно проживающих в семье совместно с заболевшим. Для  оценки эффективности лечения, применялись современные методики подсчета Т-клеток, а также определение дополнительных иммунологических маркеров, что позволяет дать объективную оценку эффективности терапии вирусных заболеваний.

Введение
Чаще всего «простудные» — острые респираторные заболевания (ОРЗ) у человека вызывает многочисленная группа респираторных вирусов. Эти заболевания являются наиболее распространенными среди населения всех возрастов, и вызывают их более 200 видов возбудителей. Особенно часто заболевания респираторного тракта вызывают вирусы, и они составляют большую группу острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). По своей социальной значимости ОРВИ (и прежде всего грипп) находятся на первом месте среди всех болезней.
Ежегодно во всем мире и в Украине отмечается подъем заболеваемости ОРВИ, а грипп вызывает эпидемии, поражая в каждый эпидемический сезон только в нашей стране 10—15% трудоспособного населения. Экономический ущерб от гриппа в стране составляет около 400 млн. грн. в год.
По данным ВОЗ, ежегодно каждый взрослый 2—4 раза болеет ОРЗ, школьник — 4—5 раз, дети первого года жизни переносят от 2 до 12 эпизодов заболеваний респираторного тракта [1].
                    В обществе остается традиционно поверхностное отношение к проблеме ОРВИ, и даже гриппа. Боль­шинство населения считает эти инфекции неопасными заболеваниями и переносят высокую температуру и интоксикацию на ногах. Такое отношение приводит к увеличению числа осложнений, особенно после гриппа и связанных с ними заболеваний сердечно—сосудистой и бронхолегочной систем, поражений центральной нервной системы, также страдают другие жизненноважные функции организма.
 В последние годы эпидемии, вызванные респираторными вирусами, характеризуются тяжелым течением заболевания и высокой смертностью от этих инфекций во всем мире. Наиболее опасными являются вирусы гриппа. Грипп является второй после пневмококковой инфекции причиной смерти от инфекционных заболеваний. Эпидемии гриппа последних лет характеризуются тем, что среди населения могут циркулировать одномоментно вирусы разных серотипов (А (H3N2), A (H1N1) и В) и разных штаммов одного и того же серотипа (новые штаммы не вытесняют из циркуляции предыдущие). Это осложняет проведение иммунопрофилактики гриппа и выбор эффективных препаратов для лечения.
Отмечается тенденция, когда в популяции циркулирует одновременно несколько разных респираторных вирусов. У человека может быть различное сочетание возбудителей ОРВИ: одновременно несколько вирусов, сочетания вируса и бактерии или другие ассоциации микробов. Такие случаи, по некоторым данным, встречаются у заболевших ОРВИ до 70% случаев [2].
                
Эпидемиология
Чаще всего источником инфекции являются больные с явными, стертыми или бессимптомными формами заболеваний ОРВИ и гриппа. Инфекции могут передаваться воздушно—капельным путем. Человек заражается, вдыхая с воздухом мельчайшие капельки слюны и мокроты, выделяемые больными при кашле и чихании. Вирусы гриппа могут передаваться даже при разговоре, так как выделяемые капельки могут распространяться на расстояние 2—3 метра от больного.
Организм человека чрезвычайно восприимчив к респираторным вирусам, и особенно — к вирусам гриппа. Поэтому грипп распространяется очень быстро, особенно среди организованных коллективов, находящихся в замкнутом пространстве (школы, детские дошкольные учреждения, больницы, офисные помещения, банки, торговые учреждения, кинотеатры, театры). Заболевший гриппом становится опасным для окружающих за несколько суток или часов болезни и при появлении первых симптомов болезни. Как источники инфицирования, особенно опасными являются больные легкой формой заболевания гриппом, так как они не изолируются и находятся в обществе весь период болезни.
В последние годы установлены и другие пути передачи респираторных вирусов. Так, для вируса гриппа А (H5N1) установлен воздушно—капельный, воздушно—пылевой, алиментарный (через пищу) и контактно—бытовой (через грязные руки) пути передачи. Инфицирование может произойти при вступлении в непосредственный контакт с секретами больного человека при несоблюдении правил личной гигиены, при пользовании общими с больным гриппом предметами и даже при рукопожатиях. Высокая возможность заболевания гриппом при употреблении в пищу инфицированной вирусами гриппа пищи (мясо птиц, яйца), а также при разделке инфицированных вирусом гриппа тушек птиц.
Среди всей группы респираторных вирусов наибольшей вирулентностью, контагиозностью и из­менчивостью обладают вирусы гриппа. Наиболее эпидемически значимыми для человека являются вирусы гриппа типов А и В. Эти вирусы гриппа вызывают ежегодные эпидемии среди всех возрастных и социальных групп населения и чаще всего играют основную роль в развитии эпидемий в масштабах отдельных стран или пандемий. Как правило, в первую очередь гриппом начинают болеть дети, затем в эпидемический процесс включаются члены семьи и чаще всего пожилые люди — бабушки и дедушки, ухаживающие за детьми.

Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) прогнозирует появление в ближайшие годы нового антигенного варианта вируса гриппа, что может привести к развитию крупной пандемии с 4—5—кратным ростом заболеваемости и 5—10—кратным ростом смертности. Это связано с тем, что до 1997 года считалось, что вирусы гриппа птиц при контакте человека с птицами не опасны для людей. Регистрировались редкие случаи заболеваний людей при непосредственном контакте человека с инфицированной птицей. Однако во время эпизоотий в Гонконге в 1997 г., Таиланде и Вьетнаме в 2003—2004 гг., во Вьетнаме в 2005 году умирали люди с тяжелыми формами пневмонии, вызванной вирусами гриппа птиц.
По определению ВОЗ, наша страна находится на 2—й фазе межпандемического периода, когда не регистрируются случаи заболевания среди населения, вы­званные новым подтипом вируса гриппа, однако подтип, циркулирующий среди животных, с достаточной долей вероятности может вызвать заболевания людей [1].

Входные ворота инфекции
Для всех респираторных вирусов общим являются входные ворота — слизистые верхних дыхательных путей, в эпителиальных клетках которых вирусы размножаются. Из всей группы острых респираторных вирусных инфекций наибольшим токсическим действием на клетки организма человека обладают вирусы гриппа. Пораженные клетки слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей, в которых размножается вирус гриппа, в первую очередь подвергаются дегенерации, некрозу и отторжению. Тяжесть клинического течения определяется выраженностью и длительностью токсического действия вирусов на нервную, сосудистую и другие системы организма человека. Практически во всех случаях болезни грипп сопровождается разной степени нарушениями в иммунной системе и сопровождается транзиторными иммунодефицитными состояниями.

Роль иммунитета
Установлено, что развитие ОРВИ происходит в условиях снижения защитных, прежде всего иммунных механизмов организма человека. Значимость изучения проблемы определяется высокой степенью риска развития у пациентов с ОРВИ серьезных осложнений со стороны дыхательных путей, сердечно-сосудистой, нервной, мочевыводящей систем и т.д. Кроме того, переносимые ОРВИ ведут к снижению функциональной активности системы иммунитета, дисбалансу компенсаторно-адаптационных механизмов организма, а повторные, особенно тяжело протекающие инфекции приводят к формированию хронического процесса носо- и ротоглотки, органов дыхания и т.д. [3, 4].
Важной особенностью современной тактики лечения ОРВИ следует считать минимизацию использования антибиотиков. Повсеместное, зачастую необоснованное применение антибактериальной терапии ведет к развитию осложнений, таких как дисбиоз кишечника и респираторной системы, токсические реакции, обусловленные органотропным фармакодинамическим действием, сенсибилизация к антибиотикам и связанные с этим аллергические проявления, а также — неспецифическое иммуносупрессивное действие [5].
Об отсутствии доказательных преимуществ применения антибиотиков при вирусных инфекциях верхних дыхательных путей и увеличении случаев побочного действия лекарств (ПДЛ) при их назначении свидетельствуют также исследования, приведенные в Cochrane Review [6].
По данным Л. С. Стручанского [5], в условиях поликлиники по поводу ОРВИ антибиотики получают от 45 до 65% детей. В то же время осознанная необходимость назначения в подобных случаях антибактериальных препаратов составляет только 8-10% (при развитии осложнений — обострении хронического тонзиллита, отите, гнойном эндобронхите, бронхопневмонии и др.).
Возможности этиотропной терапии ОРВИ ограничены потому, что на сегодня, во-первых, не создано строго направленных, специфических (за исключением вакцинации против гриппа) противовирусных препаратов; во-вторых, ввиду необходимости максимально раннего назначения таких средств; в третьих, из-за отсутствия методов определения чувствительности вирусов к используемым химиопрепаратам, а также недостаточного знания их фармакокинетики и др. [4].
В этой связи в последние годы заметно возрос научно-практический интерес к назначению препаратов натуропатического (гомеопатическкого) происхождения, которые, не имея каких-либо побочных действий, характеризуются иммуномодулирующим, противовоспалительным, бактерицидным, неспецифическим противовирусным и другими свойствами [4].

Профилактика и лечение
С каждым годом арсенал препаратов для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа становится все более обширным. Однако вакцины (кроме гриппа) и радикальных препаратов как для предупреждения, так и для лечения этих инфекций до сих пор нет. Работа над созданием вакцин против респираторных вирусов и препаратов для их эрадикации из организма ведется постоянно. Ситуацию осложняет наблюдающаяся в последние годы резистентность многих респираторных вирусов и бактерий к химиопрепаратам. Одной из причин этого является нерациональная фармакотерапия, проводимая без учета фармакодинамики и фармакокинетики препаратов.
Учитывая социально экономическую значимость и последствия, к которым приводят массовые заболевания острыми респираторными инфекциями, особенно эпидемии гриппа, разработка, изучение и внедрение в клиническую практику эффективных средств против этих заболеваний продолжает оставаться актуальной проблемой.
Начиная с 70—х годов прошлого века стремительно растет среди пациентов и врачей популярность лечения гомеопатическими средствами [9].  Накопленный многолетний опыт включения гомеопатических препаратов в схемы комплексной терапии и профилактики ряда заболеваний свидетельствует об их высокой эффективности. Недоверие к гомеопатии развеяли в XX веке, когда был изучен один из основных механизмов приготовления гомеопатических препаратов — потенцирование [10]. Этот процесс, состоящий из последовательно повторяющихся этапов разведения и перемешивания встряхиванием, имеет глубокий смысл и научное объяснение. При встряхивании пробирки, молекулы воды выстраиваются в поле молекул растворяемого вещества в определенном (кластерном) порядке, «запоминая» информацию о молекулярной структуре растворимого препарата. При каждом последующем разведении, молекул исходного вещества становится все меньше, однако кластеры сохраняют свою структуру и информацию («память») о лекарстве [7].
В конце XX века было показано, что воздействие гомеопатического средства на организм происходит не на биохимическом уровне, как при приеме химиопрепаратов, а на структурно—молекулярном и электромагнитном уровнях, «индивидуальных» для каждого гомеопатического вещества [11].
Интерес врачей привлекает отсутствие у гомеопатических средств повреждающего действия на человеческий организм. Поэтому преимуществом гомеопатического лечения является также отсутствие противопоказаний, что позволяет применять гомеопатические препараты практически у всех групп населения. Прием гомеопатических препаратов не вызывают привыкания при их длительном применении [12]. Это свойство гомеопатических средств особенно важно у пациентов, имеющих сопутствующие тяжелые заболевания и поэтому вынужденных ежедневно принимать значительное количество химиопрепаратов для их лечения. Достоинством гомеопатических средств является возможность их приема на фоне длительной сопутствующей терапии и отсутствие побочных эффектов [8], [13].
                  
К положительным свойствам гомеопатических средств относится возможность их применения при массовых инфекционных заболеваниях, к которым относится грипп. Препараты для лечения и профилактики массовых заболеваний прежде всего должны быть безо­пасны и эффективны. К препаратам «массовой терапии» гриппа и ОРВИ можно отнести гомеопатический препарат меркурид.

Исследование
Исследование эффективности переносимости лекарственного препарата Меркурид было проведено в периоды эпидемического подъема 2008—2011 гг. с соблюдением требований доказательной медицины.
Дизайн исследования — рандомизированное двойное слепое с плацебо контролем. В исследовании приняли участие 212 человек — 112 человек в исследовательской (средний возраст 50,3±12,4), из них мужчин — 52, женщин — 60. В контрольной группе 100 человек (51,6±10,7), из них мужчин — 47, женщин — 53, не вакцинированных против гриппа. Критериями отбора в исследовательскую группу являлось наличие симптомов острого респираторного заболевания в течение последних 1—2 дней у испытуемых, а также наличие этих симптомов у одного или более из членов семьи или постоянно проживающих в семье совместно с заболевшим.
Иммуномодулирующую активность препарата определяли в соответствии с методическими рекомендациями по оценке иммунного статуса человека, разработанными сотрудниками Института иммунологии МЗ Украина. Все лица в опытных и контрольных группах, были обследованы по единой схеме, включавшей определение числа лейкоцитов и лимфоцитов, Т—лимфоцитов (CD3) и их субпопуляций (CD4 и CD8), иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), содержания В—лимфоцитов (CD19), NK—клеток (естественных киллеров — СD16), маркеру к рецептору ИЛ-2 (CD25), маркер апоптоза Fas/APO-1/CD95, а также иммуноглобулинов основных классов и показателей фагоцитоза, т.е. параметров, отражающих функционирование основных звеньев иммунной системы (клеточного, гуморального и фагоцитарного).
Так же было изучено влияние различных концентраций препарата Меркурид на функциональное состояние рецепторного аппарата Т-лимфоцитов при помощи нагрузочных тестов Е-РОК. Исследовалась способность иммунокомпетентных клеток, обработанных Меркуридом, отвечать на такой адекватный иммунологический стимул, как неспецифический Т-антиген (эритроциты барана). Объектом исследования послужила лейкоцитарно-лимфоцитарная взвесь клеток. После её получения, проводилась оценка уровня спонтанного розеткообразования лимфоцитов в контрольных пробах и опытных пробах (с добавлением к клеткам различных концентраций препарата Меркурид).
Метод заключается в следующем:
1) в планшет для иммунологических реакций помещают лейкоцитарно-лимфоцитарную взвесь;
2) к контрольной пробе добавляют 0,05 физ. р-ра;
3) к опытным пробам добавляют 0,05 различных концентраций препарата;
4) инкубируют в термостате при 37 С;
5) во все пробы добавляют 0,05 эритроцитов барана;
5) инкубируют в холодильнике;
6) делают мазки и микроскопируют.
Подсчитывают разницу в контрольной и опытных пробах. В качестве препаратов сравнения использовали широко известные препараты — интерферон и амиксин.

Способ применения и дозы.
Препарат назначен сублингвально. Принимать в течение первых 2 часов разовую дозу (7 гранул) каждые 15 минут, до наступления улучшения, но не более 8 раз, после чего 3 раза в день по 7 гранул.

Результаты и обсуждения
Полученные данные о динамике симптомов ОРВИ представлены в таблицах.
Таблица 1. Оценка эффективности Меркурида при профилактике гриппа и ОРВИ

Из таблицы видно, что применение Меркурида способствует снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ среди пациентов в 2,9 раза. Кроме этого, использование Меркурида предотвращает развитие тяжелых форм заболевания. Так, в основной группе тяжелая форма гриппа и ОРВИ не была зарегистрирована, тогда как в контрольной группе заболело 12 человек. Среднетяжелая форма ОРВИ у пациентов, получавших Меркурид, отмечалась в 2 раза реже, чем в контрольной группе. В основной группе не наблюдалось осложнений, в то время как в контрольной группы осложнения наблюдались у 12 больных (у 4 — отит, 2 — пневмония, 6 — бронхит). Отличия признаков в основной и контрольной группах больных были достоверны (р<0,05).

Таблица 2. Длительность клинических симптомов гриппа и ОРВИ при приеме Меркурида и плацебо, (дни).

В группе, где применялся Меркурид, длительность общей интоксикации и катаральных явлений была достоверно короче, чем в контрольной группе. Катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей проходили быстрее, чем в контрольной группы. Так, выделения из носа проходили на 1,1 дня быстрее, першение в горле — на 1,2 дня, боли в горле — на 1,2 дня. Кашель — на 3 дня, заложенность в ушах — на 1,9 дня, температура тела — на 1 день, мышечная боль — на 2 дня, головная боль — на 2,1 дня, слабость — на 0,5 дня, заложенность носа — на 1 день, нормализация аппетита — на 0,6 дня. В основной группе не наблюдалось осложнений ни у одного пациентов. В контрольной группе у 4 заболевание осложнилось гнойным отитом, у 2 — пневмонией, у 6 бронхитом.

Изучение заболеваемости ОРВИ проводилось через 30 дней и 180 дней. Как показало исследование, в группе плацебо (n=100) заболело повторно 46 человек, что составляет 46%. В группе Меркурид (n=112) в период наблюдения 180 дней заболело ОРВИ 20 человек, что составляет 17,8%. После приема меркурида, достоверный защитный эффект продолжается 6 месяцев (р<0,05).

Таблица 3. Динамика заболеваемости ОРВИ через 30 и 180 дней наблюдения в группе меркурид и плацебо.

Польза от более быстрого разрешения острой инфекции и ослабление её симптомов, заключается в уменьшении объема этиологического и симптоматического лечения, дней проведенных в стационаре и числа пропущенных дней на работе.
Пациенты, получавшие Меркурид, в случае развития ОРВИ не нуждались в проведении антибактериальной терапии в 91% случаев, в группе плацебо в 56%. У больных, вынужденных принимать антибактериальные препараты вследствие выраженной клиники ОРВИ, отмечен факт сокращения сроков применения антибактериальных препаратов:
 до начала лечения Меркуридом антибактериальное лечение обыкновенно проводилось в течение 10,5±0,5 дней, после приема Меркурида, длительность применения антибактериального препарата сократилась до 6,5±0,5 дней (р<0,05). Сроки выздоровления уменьшились у 32% пациентов, ранее выздоровление отмечалось к 14 дню, после приема Меркурида — к 5—7 дню.

Таблица 4. Пациенты, принимавшие антибиотики.

Иммунологическое исследование

Можно сделать вывод, что проведение подобного дизайна исследования без учета иммунологических показателей каждого из участников исследования не позволяет получить воспроизводимые данные, что на наш взгляд связано с отсутствием оценки иммунного статуса. Чтобы избежать такой ошибки мы проводили несколько иммунологических исследований:
Первое — перед приемом Меркурида/плацебо.
Второе —  через 1 месяц.
Третье — через 6 месяцев.
Поскольку состояние иммунореактивности определяет особенности проявления эпидемического процесса и риск заболеть гриппом на фоне иммунной дисфункции значительно увеличен.
На первом этапе исследований мы провели оценку иммунного статуса у всех больных. На следующем этапе работы, через 1  и 6 месяцев, контроль иммунологических показателей и  оценка риск развития ОРВИ в зависимости от выраженности иммунной дисфункции. Получение такой информации позволило изучить эпидемиологические особенности течения ОРВИ больных с различным иммунным статусом.
Проведенные нами исследования показали, что у пациентов отмечались комбинированные иммунные нарушения, затрагивающие гуморальное и клеточное звено, фагоцитоз, что согласуется с ранее проведенными исследованиями (рис.1).

У пациентов заболевших ОРВИ отмечено снижение содержания лейкоцитов, лимфоцитов за счет клеток с фенотипом CD3+ и CD8+. Вследствие снижения уровня CD8+- лимфоцитов, индекс CD4/CD8 был повышен. Следует отметить, что у лиц с исходно сниженным числом CD3+ и CD4+ клеток, произошло увеличение этих показателей при этом,  прием Меркурида не оказал стимулирующего влияния на показатели пациентов с первоначально нормальным количеством Т—лимфоцитов и Т—хелперов. Прием Меркурида способствовал увеличению числа лимфоцитов с 1,6±0,7 до 2,7±0,6 и 2,3±0,8. В группе плацебо, изменения не имели столь выраженного характера — 1,7±0,6 до 1,9±0,8 и 1,8±0,7 соответственно. Наиболее значимые изменения были связанные с увеличением числа  CD3+ и CD8+ , а также нормализацией иммунорегуляторного индекса CD4/ CD8, (таблица 5).

Таблица 5. Динамика изменений лимфоцитов, CD3, CD4, CD8 и иммунорегуляторного индекса CD4/ CD8.

При оценке фагоцитарного звена установлено снижение фагоцитоза с уменьшением функциональной активности нейтрофилов, что сопровождалось дефицитом метаболического резерва. В этой группе пациентов отмечено повышение антигенного раздражения на ВПГ (вирус простого герпеса), сетчатку (нейроантиген) и туберкулин.

В проведенном нами исследовании выявлено стимулирующее действие Меркурида на фагоцитарное звено иммунитета; обеспечивающее повышение устойчивости макроорганизма. Определение фагоцитарной активности нейтрофилов с помощью микроскопического подсчета фагоцитирующих клеток и фагоцитированных объектов позволило установить статистически достоверное увеличение фагоцитарного показателя у лиц, получавших Меркурид (от 44% до 68% и 78% при 2 и 3 обследовании, р<0,05). В группе плацебо, изменения этих показателей были незначительны от 42% до 46% и 45% при 2 и 3 обследовании, соответственно, р<0,05.

Таблица № 6.  Динамика изменения фагоцитоза

Таблица № 7. Количество пациентов, у которых восстановилась до нормы фагоцитарная активность, в результате приема Меркурида и плацебо, в %.

Эти данные имеют важное значение, т.к. именно фагоцитоз является условием реализации внутриклеточного цитолиза, наиболее эффективного при защите от инфекционных агентов. По всей видимости, активирующими стимулами для фагоцитарных клеток у лиц опытной группы явились цитокины, в частности, ИЛ-2 и интерферон, продукция которого усиливается под воздействием Меркурида.

У 82 % пациентов было отмечено снижение ЕК (естественных киллеров), клеток с фенотипом  CD16. Эти лимфоциты не нуждаются для индукции цитотоксического эффекта, предварительной иммунизации. Естественные киллеры крови, выявляемые как большие гранулярные лимфоциты (БГЛ) (Бутенко А.К., 1987; Herberman R., 1986, 1993; Zak KP et al, 1991; Fehneger T. et al, 1997), обладают цитотоксичностью против опухолевых клеток и клеток пораженных вирусом. При приеме Меркурида отмечалось повышение этого показателя по сравнению с контрольной группой (Меркурид — 78%, контрольная группа 36%).

Таблица № 8. Динамика изменения количества лимфоцитов с фенотипом CD16

Таблица № 9. Количество пациентов, у которых восстановилась до нормы киллерная активность лимфоцитов (CD16), в % отношении.

Как показали исследования у 79% пациентов было снижено число В-лимфоцитов (клеток с фенотипом CD19) на начало эксперимента. Вероятно, такое состояние связано с недостаточностью белок синтезирующей функции печени. Хотя каких либо жалоб до этого они не предъявляли. Такое нарушение барьерных функций организма нашло свое подтверждение при изучении уровня иммуноглобулинов. Пациенты, которые имели в анамнезе хронические заболевания слизистых ЖКТ (гастриты, колиты, холецистопанкреатиты) имели повышенный уровень IgA, вероятно как реакцию организма на воспаление. В результате приема меркурида отмечено нормализация показателей IgA, при индивидуальном анализе у лиц с исходно сниженным показанием отмечено его увеличение до нормы, а у пациентов с изначально высоким показателем его снижение до нормы, что может быть связано с противовоспалительными свойствами меркурида, направленными на уменьшение воспаления. У части пациентов принимающих участие в исследовании при первом обследовании выявлено низкое количество IgM и IgG, что может быть связано как с генетическими особенностями так и транзиторным иммунодефицитом в виде нарушений гуморальных факторов иммунитета. Так как уровни иммуноглобулинов носили индивидуальный характер и зависели на начало исследования от активности хронических заболеваний пациентов (либо повышены или снижены), то решено вносить в таблицу в % отношении тех пациентов, у которых произошло восстановление до физиологической нормы. При первичном обследовании, только у 24% уровень IgM соответствовал норме. В результате приема Меркурида этот показатель через 1 месяц восстановился у 82% пациентов с небольшим снижением до 76% через 6 месяцев, р<0,05. В группе плацебо эти показатели составили: до лечения — норма у 28% пациентов и соответственно 31% и 34% через 1 и 6 мес после приема плацебо.
IgG на начало исследования в группе Меркурид был в норме у 42% пациентов, через 1 месяц 73% и через 6 месяцев у 81% пациентов. В группе плацебо, у 44% вначале, через месяц 56%, через 6 мес., у 51% пациентов. 
 
Таблица №10. Динамика изменения В-лимфоцитов, лимфоцитов с фенотипом CD19 .

>

Таблица №11. Динамика изменения иммуноглобулинов класса А, М, G в абс. ед.

Таблица №12. Динамика восстановления до нормы иммуноглобулинов класса А, М, G в % отношении при приеме Меркурида и плацебо.

Таблица №13.  Динамика изменения нейтрофильных гранулоцитов

Последние годы характеризуются значительным возрастанием интереса исследователей к процессу программированной клеточной гибели — апоптозу. В рамках иммунной системы апоптоз рассматривается не только как механизм негативной селекции аутореактивных клонов в онтогенезе, но и как механизм регуляции иммунного ответа и ключевой механизм регуляции Т-клеточного гомеостаза (Ярилин А.А., 1996; Brunner Т. et al., 1995; Potestio М. et al., 1998). Сформулирована и находит подтверждение концепция апоптического иммунодефицита (Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B., 1997).
Повышенная готовность клетки к апоптозу сопровождается экспрессией мембранного гликозилированного белка АРО-1/Fas (Fas-рецептора, Fas-R), взаимодействие которого со специфическим лигандом (Fas-«) инициирует процесс апоптотической гибели (Trauth B.C. et al., 1989; Yonehara S. et al., 1989; Nagata S., Golshtein P., 1995). На V Международном совещании по дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека (1993, Бостон) моноклональные антитела (МКА), выявляющие Fas-антиген — Anti-APO-1, Anti-Fas, 7С11, IPO-4, были отнесены в кластер дифференцировки CD95.
Исследования последних лет показывают, что многие патологические состояния, характеризующиеся развитием иммунологического дисбаланса, нарушением процессов активации лимфоцитов, цитокинового статуса (инфекционные заболевания, воздействие ксенотоксикантов и пр.) сопровождаются изменением экспрессии CD95 и сопряжены с аномальным апоптозом иммуноцитов. Нарушение экспрессии Fas-рецептора и Fas-опосредованного апоптоза выявлено при лимфопролиферативной патологии, ВИЧ-инфекции, аутоиммунных расстройствах, аллергопатологии, гнойно-септических процессах, воздействии ксенотоксикантов (Сизякина Л.П. и соавт., 1997; Черных Е.Р. и соавт., 1999; Бубнова Л.Н. и соавт., 1999; Останин А.А. и соавт., 1999; Bohler Т. et al., 1997; Sibiryak S. et al., 1998). В этой связи оценка числа CD95-экспрессирующих лимфоцитов может явиться ценным дополнением в характеристике субпопуляционной структуры и комплексной оценке иммунного статуса и иметь прогностическое значение.
Так, например, при инфильтративном туберкулезе легких отмечается увеличение содержания CD95+-лимфоцитов в периферической крови, что ассоциируется с патологической активацией В-звена иммунитета, депрессией Т-звена, высоким уровнем антимикобактериальных антител, активным воспалительным процессом, интенсивным апоптозом иммуноцитов, а также цитокиновым и гормональным дисбалансом. Прогностически неблагоприятное течение микобактериоза с поражением легочной ткани, коррелировало со следующими изменениями: высокое число CD95+-лимфоцитов и значительное увеличение уровня ФНОα.
В нашем случае, большинство пациентов (87%) имели повышенную экспрессию Fas- рецептора СД95 и сниженную к ИЛ-2 (CD25), что характерно не только для Th2 варианта ответа иммунной системы, но и для гиперпродукции провоспалительных цитокинов. Учитывая, что CD95 (Fas или APO1) — трансмембранный гликопротеин, принадлежащий к семейству фактора некроза опухолей и связывание этой молекулы с Fas-лигандом приводит к индукции программируемой клеточной гибели, а CD95 представлен на CD4+, CD8+, CD16+, B-лимфоцитах. Можно предположить, что высокий уровень СД95 и ФНОα  приводит к апоптической гибели активированных лимфоцитов CD8, CD16. (Роль клеток регуляторов CD4+CD25+CD95+ в развитии хронических инфекционных заболеваний. А.А. Воробьёв, С.Н. Быковская, Е.П. Пашков, А.С. Быков. Московский медицинская академия им. И.М. Сеченова; ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва).